在2018年热映的电影《找到你》中，马伊琍饰演保姆孙芳，其女儿珠珠因患胆道闭锁在一个风雨交加的夜晚悲情去世的画面，让许多观众流下热泪。

在现实生活中，胆道闭锁在新生儿中发病率为1/8000，其免疫反应异常可引起肝外和/或肝内胆管阻塞，是导致新生儿黄疸、胆汁淤积的最严重的疾病，进而会引起肝硬化和肝衰竭，严重危害婴幼儿生命。到目前为止仍没有治疗药物，大部分孩子最终都需要进行肝移植。

新生儿胆道闭锁，患儿大都难免肝移植   

北京时间11月28日凌晨，来自广州医科大学附属广州市妇女儿童医疗中心科研团队联合北京大学生命科学学院生物医学前沿创新中心在胆道闭锁发病机制上的突破性研究成果以研究长文在世界顶级医学杂志《 Cell》（《细胞》）在线发表。

这项研究不仅较为全面地提供了导致胆道闭锁患儿肝脏快速衰竭的免疫机制，在治疗方面，提出B细胞修饰疗法可以改善胆道闭锁患儿的肝脏病理状态，并且提示一种治疗白血病的“老药”在胆道闭锁药物治疗上或有新用途，有望能改善预后。

广州市妇女儿童医疗中心张玉霞教授、温哲教授、夏慧敏教授以及北京大学生物医学前沿创新中心生命科学学院白凡教授为本文的共同通讯作者。广州妇儿医疗中心王俊副研究员、徐艳慧博士、北京大学生物医学前沿创新中心陈章华博士生、广州妇儿医疗中心外科的梁鉴坤博士、林泽峰博士以及临床数据中心梁会营主任为本文的共同第一作者。

新生儿胆道闭锁，患儿大都难免肝移植

“新生儿黄疸其实很常见，大部分预后都比较好，但胆道闭锁引起的黄疸例外。”广州市妇女儿童医疗中心肝胆外科主任医师温哲教授介绍，胆道闭锁是新生儿、婴幼儿期严重的黄疸性疾病，在中国内地的发病率大约为1/8000，和儿童期各种肿瘤发病率总和相当，每年内地有2000例~3000例患儿。

胆道闭锁的预后不好，治疗效果不稳定，假如不治疗，患儿往往在一年内死亡。月龄两个月内是进行葛西手术的最佳时机，多数葛西手术后1年自体肝生存率在50%~80%之间，但肝脏纤维化逐渐发展，随着肝硬化进展，自体肝生存率逐渐下降，30年生存率在10%~25%之间，往往最终都需要肝移植治疗，“如今，肝移植技术逐渐成熟，术后一年生存率已经超过90%，但是术后一年出现并发症的机会最大，很多家庭需要有一个家长全职看护孩子，而且孩子需要终身服用抗排斥药物，会造成家庭不小的经济负担。”

首次全面阐述胆道闭锁肝脏快速衰竭的免疫机制

研究发现，虽然动物实验和临床观察提示，围产期/新生儿病毒感染引发的自身免疫性肝损伤可能是胆道闭锁发病的重要机制，但导致肝硬化和肝衰竭的免疫病理机制以及靶向干预方案仍待阐述。

研究团队对一万多份临床病例进行了回顾性分析，证实胆道闭锁患儿存在持续性肝损伤。为了阐述免疫病理机制，寻找针对胆道闭锁的新的免疫干预疗法，该研究团队对6例胆道闭锁患儿的肝活检组织，以及10例对照肝组织进行了单细胞测序，分析了胆道闭锁患儿肝脏中免疫细胞的亚型、转录组特征，并利用体外实验以及动物模型进行了功能实验，发现胆道闭锁患儿肝脏中存在严重的破坏性免疫应答增加和修复性免疫应答缺陷的现象。

温哲表示，通俗来说就是，围产期和新生儿期病毒感染后，肝脏中有免疫缺陷的B细胞导致免疫系统发生混乱，让免疫系统误认为其是“敌人”，对其发起攻击，导致肝脏这个“战场”发生免疫性肝损伤。

由此，这项研究较为全面地阐述了导致胆道闭锁患儿肝脏快速衰竭的免疫机制。

北京大学生物医学前沿创新中心生命科学学院白凡教授表示，该研究是从临床问题出发，把临床问题抽象为科学问题，从科学上研究其发病机制，最终又回到临床解决问题。另外，本次研究有一个技术上的突破：“以前很多研究都是基于大量细胞组织的细胞学研究，而这次用了单细胞测序的方法，可以实现一个细胞、一个细胞地分析疾病发生的因素和免疫微环境，相对以往，可以更深入分析每一个细胞不同细胞的功能和状态。”

探索“老药”治疗胆道闭锁的新用途

那么，有没有可能清除有缺陷的免疫细胞呢？

目前，已有一种抗CD20单抗药物利妥昔单抗可以短暂清除个体的B细胞，在B淋巴细胞白血病中已有成熟的应用。该研究团队在伦理批准和临床注册后，开展了“老药新用”药物剂量和安全性临床试验，发现新生儿可以很好地耐受利妥昔单抗的治疗。此外研究发现B细胞在两到三个月的短暂清除后，可以纠正胆道闭锁患儿肝脏中存在的免疫失调现象，抑制免疫损伤，促进免疫修复。

温哲解释，该药物针对有缺陷的B细胞头上“CD20”的这顶帽子，有针对性地清除有缺陷的B细胞。研究团队发现，在两三个月的时间后，B细胞就会恢复正常水平，“我们提出，B细胞修饰疗法可以改善免疫微环境，短暂的B细胞清除可以改善肝的病理状态，有可能可以改善预后、提高生存率。我们还有一个特别大胆的设想：如果患儿能在一个月左右的时候、肝脏病变还不是很厉害的时候，早期用上这个药，有可能就根本不需要手术了。但这些都需要进一步研究证实。”他表示，接下来研究团队会招募胆道闭锁患儿进行药物临床试验，联合国内兄弟医院开展多中心研究。

提醒：足月儿黄疸两周未完全消退应看医生

无论是做葛西手术，还是单抗药物的远期应用愿景，都离不开胆道闭锁的早发现。但目前情况是，胆道闭锁的早期发现、早期诊断并不容易。因为其主要症状之一——黄疸，在绝大部分新生儿身上都会出现。然而黄疸分为生理性和病理性。温哲提醒，对于足月儿来说，如果是生理性黄疸，一般出生两周之内就要完全退到正常；假如两周还没有完全正常，或者黄疸退后又重新出现，就要注意了。另外，大便变浅也是新生儿胆道闭锁的一个重要表现。

“到底是生理性还是病理性，家长自己是很难分辨的，假如黄疸超过两周都不退，或者无论什么时候，家长发现宝宝的大便颜色变浅，都应该尽早带宝宝到医院看医生。不要以为自己用什么药水洗一洗、晒晒太阳就可以退黄，否则可能把孩子的病情耽误了。”温哲表示。

广州市妇女儿童医疗中心儿科研究所张玉霞教授表示，科研团队和临床团队下一步的工作方向，是希望能发现一些生物标志物，以早期分辨新生儿的黄疸是生理性还是病理性的。

广州日报全媒体文字记者：伍仞 通讯员 周密、李雯题图：视觉中国广州日报全媒体编辑：陈雅诗